Kvantkemiska studier av modifierade Zn(II)-kelatorer för mediciniska tillämpningar

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe20180115167
Title: Kvantkemiska studier av modifierade Zn(II)-kelatorer för mediciniska tillämpningar
Author: Suomivuori, Carl-Mikael
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2014
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe20180115167
http://hdl.handle.net/10138/43157
Thesis level: master's thesis
Abstract: Mobile zinc is involved in the pathogenesis of several fatal neurodegenerative diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease. Design of novel Zn(II) chelators is a promising research field in the development of new medical treatments for these diseases. However, depletion of zinc using a high affinity chelator can lead to cell death. The Zn(II) chelator N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine (TPEN) can reverse some zinc related pathologies, but its high zinc affinity makes it unsuitable for use as a medical treatment. In this thesis, calculations at the density functional theory (DFT) level have been performed on TPEN and TPEN derivatives. The aim was to suggest modifications in the molecular structure which lower the zinc affinity of the chelator to a less toxic level, and which therefore could potentially lead to new medical therapies for neurodegenerative diseases. A further aim was to develop a computational protocol that is suitable for studies and in silico design of Zn(II) chelators. The results show that DFT methods, which include a correction for dispersion forces and which treat the solvent implicitly, can yield free energies for ligand exchange reactions which agree well with experimental data. The employed computational methodology is also suitable for similar studies involving other metals. The zinc affinity of TPEN can be lowered by substituting hydrogens on its pyridyl rings with electron-attracting groups. Substitution with weakly electron-donating groups can also lower the zinc affinity, provided that it results in a conformational change which stabilises the free chelator. Substitution of carbon atoms with nitrogens on the pyridyl rings also lowers the zinc affinity. The computational methodology needs improvement if one wishes to address more complicated problems, such as studies of complexation energies for chelators with varying denticities, in which solvent molecules may play a more significant role as one of the ligands.Fria zinkjoner spelar en patologisk roll i flera dödliga neurodegenerativa sjukdomar såsom amyotrofisk lateralskleros, Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. Konstruktion av Zn(II)-kelatorer är en lovande forskningsinriktning vid utveckling av läkemedel mot dessa sjukdomar. En kelator kan dock förorsaka celldöd om dess zinkaffinitet är för hög. N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmetyl)etylendiamin (TPEN) är en Zn(II)-kelator som kan motverka zinkrelaterade patologier, men dess höga zinkaffinitet utesluter användning av TPEN som läkemedel. I denna avhandling har densitetsfunktionalteoretiska (DFT) beräkningar utförts på TPEN och TPEN-derivat. Målet var att föreslå modifieringar av molekylstrukturen som sänker kelatorns zinkaffinitet till en mindre giftig nivå och som kunde därmed leda till nya läkemedel mot neurodegenerativa tillstånd. Ett ytterligare mål var att utveckla ett beräkningsprotokoll för studier och in silico -konstruktion av Zn(II)-kelatorer. Resultaten tyder på att dispersionskorrigerad DFT som beaktar lösningsmedlet implicit kan ge reaktionsenergier för ligandutbytesreaktioner som stämmer väl överens med experimentella data. Den använda beräkningskemiska metodiken är även lämplig för liknande studier av andra metaller. TPEN:s zinkaffinitet kan sänkas genom att ersätta väten hos kelatorns pyridylringar med elektronattraherande grupper. Även svagt elektrondonerande grupper kan sänka zinkaffiniteten om det förorsakar en konformationsförändring som stabiliserar den fria kelatorn. Genom att ersätta pyridylringarnas kolatomer med kväven kan man också sänka TPEN:s zinkaffinitet. Beräkningsmetodologin borde förbättras i fall man vill tackla mera komplicerade problem såsom studier av komplexeringsenergier för kelatorer med olika denticiteter då lösningsmedelsmolekyler kan spela en mera central roll som en av liganderna.
Subject: neurodegenerativa sjukdomar
zink
kelator
beräkningskemi
neurodegenerative diseases
zinc
chelator
computational chemistry
Discipline: Biochemistry
Biokemia
Biokemi


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
pro_gradu_suomivuori.pdf 3.671Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record