Mechanisms of Birth Asphyxia and a Novel Resuscitation Strategy

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9773-7
Title: Mechanisms of Birth Asphyxia and a Novel Resuscitation Strategy
Author: Helmy, Mohamed
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences, Physiology
Laboratory of Neurobiology
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Birth asphyxia is a major cause of infant and childhood death, disability and neurodevelopmental delay worldwide. During birth, impairment of respiration is reflected in elevated levels of CO2 and diminished levels of O2 in the neonate. The fundamental presentation and diagnostic criterion of birth asphyxia is severe acidosis, most commonly measured in umbilical blood. Resuscitation is associated with normalization of blood pH values and arterial blood gases. Within hours of a moderate or severe asphyxic insult during birth, severe seizures are triggered. In the present study, asphyxic conditions during birth are modeled as an induced hypoxia and hypercapnia in postnatal day 6 rat pups. Respiratory conditions are altered so that pups breathe 20 % CO2 with either 9 % O2 or 4 % O2 (N2 balanced) for 60 or 45 minutes, respectively. Brain extracellular and intraneuronal pH became rapidly acidotic during asphyxic conditions. After experimental asphyxia, immediate restoration of normoxia and normocapnia was associated with a large seizure burden. Seizures in the postasphyxia period were tightly correlated with a recovery and alkaline overshoot in brain pH. Enhanced acid extrusion from the brain was attributed to increased Na/H exchange across the blood-brain barrier. Pharmacologic blockade of Na/H exchange in the blood-brain barrier with amiloride or its analog abolished brain alkalosis and seizures. These findings suggest that a brain-confined alkalosis is generated by Na/H exchangers in the blood-brain barrier when normocapnic conditions are immediately restored after experimental birth asphyxia. A putative therapeutic strategy was tested, where the CO2 level of inhaled air in the postasphyxic period was reduced in steps, so that normocapnic conditions are gradually restored. This graded restoration of normocapnia was achieved by exposing the pup to 10 % CO2 in air for 30 minutes, followed by 5 % CO2 in air for a further 30 minutes, and finally with room air. A dramatic attenuation of brain alkalosis and seizures was induced by graded restoration of normocapnia. Immediate restoration of normocapnia after asphyxia was associated with adverse outcome in juvenile and adult rats, manifest as compromised sensorimotor coordination, altered emotional reactivity to acute stress, diminished inhibition of fear-motivated behavior, impaired memory and learning, abnormal social interaction, and increased seizure susceptibility. Graded restoration of normocapnia after asphyxia was associated with significant and favorable improvement of outcome, such that behavioral deficits were rescued, and seizure threshold was not significantly different from control animals. The findings of the this study suggest a central role for Na/H exchange in the blood-brain barrier in mediating the postasphyxia brain alkalosis as measured in the present study as well as in human babies. Importantly, the findings also suggest a putative therapeutic strategy in which recovery from acidosis during neonatal resuscitation is controlled through a graded restoration of normocapnia.Syntymäasfyksian mekanismit ja uusi elvytysmenetelmä hapenpuutteesta kärsineille vauvoille Mitä on syntymäasfyksia? Syntymän aikana vauva irtautuu istukan hapen- ja hiilidioksidinkuljetuksesta ja alkaa hengittämään itse. Jos synnytyksessä tulee ongelmia ja verenkierto häiriintyy, vastasyntynyt voi kärsiä asfyksiasta, eli yhtäaikaisesta hapenpuutteesta ja liiasta hiilidioksidista. Kun syntymäasfyksialle altistuneen vauvan veriarvoja analysoidaan, hapen pitoisuus on alhaisempi ja hiilidioksidipitoisuus huomattavasti normaalia suurempi. Miksi syntymäasfyksia aiheuttaa ongelmia? Syntymäasfyksia on yleisin syy vastasyntyneiden epileptisille kohtauksille. Ne saattavat vaurioittaa lasten aivoja pysyvästi ja johtaa motorisen sekä psykologisiin kehityksen häiriöihin. Vauriot voivat siten heikentää esimerkiksi lapsen kykyä liikkua tai oppia uusia asioita koulussa. Miten syntymäasfyksiaa hoidetaan nykyisin? Syntymäasfyksiasta kärsiviä lapsia hoidetaan yleisimmin hypotermialla eli alentamalla vauvan ruumiinlämpöä hetkellisesti. Valitettavasti tutkimukset hypotermian vaikutuksista ovat tuottaneet pettymyksen. Hypotermia on kallis hoitomenetelmä eikä se ole toivotulla tavalla pysäyttänyt epileptisiä kohtauksia. Vauvojen epileptisiä kohtauksia on myös hoidettu aikuisille kehitetyillä antiepileptisillä lääkkeillä, joiden terapeuttisista vaikutuksista ei ole vakuuttavaa näyttöä. Lisäksi niiden vaikutukset vauvojen aivotoimintaan ovat usein suorastaan vahingollisia. Miksi tämä tutkimus on tärkeää? Nykyisin käytettävät vauvojen elvytysmenetelmät ohjeistavat tarkasti säätelemään vauvan hengittämän happipitoisuuden. Sen sijaan ohjeistus hiilidioksidipitoisuuden säätelemisestä puuttuu täysin. Kun happipitoisuus syntymäasfyksian jälkeen nostetaan nopeasti normaalille tasolle vallitsevien elvytysohjeiden mukaisesti, myös hiilidioksidipitoisuus nousee nopeasti. Tässä tutkimuksessa olemme hakeneet vastauksia seuraaviin kysymyksiin: (1) mitä tapahtuu kun hiilidioksidipitoisuus nousee nopeasti normaalille tasolle? (2) ja mitä tapahtuu kun hiilidioksidipitoisuus nostetaan asteittain normaalille tasolle kokeellisesti tuotetussa syntymäasfyksiassa? Mitä uutta tietoa tämä tutkimus tuo? Olemme kehittäneet syntymäasfyksian rottamallin, jossa indusoimme rotanpoikasille alhaisen happipitoisuuden ja kohonneen hiilidioksidipitoisuus. Tämän mallin avulla olemme osoittaneet että hiilidioksidipitoisuuden nostaminen nopeasti normaaliksi voi aiheuttaa epileptisiä kohtauksia. Tämän estämiseksi kehitämme uutta hoitomenetelmää, jossa hiilidioksidipitoisuutta nostetaan asteittain syntymäasfyksian jälkeen. Koetilanteissa, joissa käytimme uutta menetelmää, havaitsimme rotilla huomattavasti vähemmän epileptisiä kohtauksia. Hiilidioksidipitoisuuden asteittainen palauttaminen kokeellisen syntymäasfyksian jälkeen aiheutti myös selkeästi suotuisampia seurauksia täysi-ikäiseksi kasvaneiden rottien käyttäytymiseen ja toimintakykyyn verrattuna rottiin joiden hiilidioksidipitoisuus palautettiin normaaliksi nopeasti syntymäasfyksian jälkeen. Helsingin yliopiston Neurobiologian laboratoriossa tutkimme parhaillaan syntymäasfyksian aiheuttamien epileptisten kouristusten taustaa ja mekanismeja sekä uuden hoitomenetelmän toteutustapoja.
URI: URN:ISBN:978-952-10-9773-7
http://hdl.handle.net/10138/43159
Date: 2014-04-04
Subject: physiology
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Helmy_dissertation.pdf 4.853Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record