Influenza virus-host interactions and their modulation by small molecules

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9849-9
Title: Influenza virus-host interactions and their modulation by small molecules
Author: Denisova, Oxana
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Department of Bacteriology and Immunology
Institute for Molecular Medicine Finland FIMM
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2014-05-09
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9849-9
http://hdl.handle.net/10138/44824
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Influenza viruses cause pandemics and annual epidemics which have serious consequences for public health and global economy. The severity of infections with influenza viruses can vary from asymptomatic to life-threatening viral pneumonias. Currently, four licensed anti-influenza drugs are available for the prevention and treatment of influenza virus infections. However, resistance to the licensed antivirals develops rapidly. Therefore, there is a need for next-generation antiviral agents to combat influenza virus infections. Recent advances in understanding influenza virus-host interactions have revealed a number of host targets for potential antiviral interventions. In particular, basic cellular functions, metabolic and biosynthesis pathways, as well as the signaling cascades could be modulated by small-molecule inhibitors to block virus infection. Moreover, temporal inhibition of these host functions will be less likely to induce viral drug resistance. In addition, many of the inhibitors of cellular functions are already approved or in clinical development for other diseases. Drug repurposing will facilitate their introduction for treatment of viral infections, since the pharmacokinetics and toxicity profile of these drugs are already known. In this work, a library of small-molecule inhibitors targeting host factors and potentially interfering with influenza virus infection was built and screened. Inhibitors of vacuolar proton-ATPase (v-ATPase), Akt kinase, ribonucleotide reductase and the anti-apoptotic B-cell lymphoma-2 family proteins showed antiviral activity in vitro. Saliphenylhalamide, an inhibitor of v-ATPase, was the most potent antiviral agent and it was effective against a broad range of influenza viruses and some other RNA viruses in vitro, and against a mouse adapted influenza strain in vivo. In order to overcome the low water solubility and high toxicity of saliphenylhalamide, bioavailability was optimized using a porous silicon particle-based delivery system for the putative clinical trials. The results presented in this study expand the understanding of influenza virus-host interactions, and provide a novel perspective for ways to adopt a rational approach in the discovery of new antiviral agents.Influenssavirukset aiheuttavat maailmanlaajuisia pandemioita ja jokavuotisia epidemioita joilla on mittavia vaikutuksia kansanterveyteen ja maailmantalouteen. Influenssavirusinfektioiden vakavuus vaihtelee oireettomasta infektiosta hengenvaaralliseen virusperäiseen keuhkokuumeeseen. Influenssavirusinfektioiden ehkäisyyn ja hoitoon on tällä hetkellä olemassa neljä hyväksyttyä lääkettä, mutta virusten vastustuskyky näille lääkeaineille kehittyy nopeasti. Tästä johtuen tarvitaan uusia, seuraavan sukupolven lääkeaineita torjumaan influenssavirusinfektioita. Viimeaikaiset edistysaskeleet tietämyksessä influenssaviruksen ja isännän vuorovaikutuksista ovat paljastaneet useita mahdollisia isäntäsolukohteita uusille virusinfektioita ehkäiseville lääkeaineille. Erityisesti solujen perustoimintoja, aineenvaihdunta-ja biosynteesireittejä, sekä signalointireittejä voitaisiin moduloida pienmolekyylisalpaajien avulla ja siten estää virusinfektio. Lisäksi väliaikainen isäntäsolun toiminnan esto ei todennäköisesti aiheuttaisi virusten lääkeresistenssin kehittymistä. Monet pienimolekyyliset solun toimintojen estäjät on jo hyväksytty muiden sairauksien hoitoon tai ne ovat parhaillaan kliinisessä lääkekehityksessä. Lääkeaineiden uudelleenkohdennus edesauttaisi niiden käyttöönottoa virusinfektioiden hoitoon, koska farmakokineettiset ominaisuudet ja toksisuusprofiilit näille lääkeaineille ovat jo tiedossa. Tässä väitöskirjatyössä rakennettiin ja seulottiin molekyylikirjasto joka koostui isäntäsolun toimintoihin kohdistuvista ja siten mahdollisesti influenssavirusinfektiota estävistä pienmolekyylisalpaajista. Vakuolaarisen protonipumpun (v-ATPaasi ), Akt -kinaasin, ribonukleotidireduktaasin ja anti-apoptoottisen B-solulymfooma-2 perheen proteiinin salpaajat estivät influenssavirusinfektiota in vitro olosuhteissa. V-ATPaasin estäjä, saliphenylhalamide, oli näistä lupaavin, estäen tehokkaasti monia erilaisia influenssaviruksia ja muita RNA-viruksia in vitro olosuhteissa, sekä hiiriadaptoidun influenssaviruksen infektion in vivo olosuhteissa. Saliphenylhalamiden käyttöä lääkeaineena haittaa sen alhainen vesiliukoisuus ja korkea toksisuus, joten saliphenylhalamiden biosaatavuutta optimoitiin onnistuneesti käyttämällä huokoisiin piipartikkeleihin pohjautuvaa lääkeaineen annostelusysteemiä mahdollisia tulevia kliinisiä tutkimuksia varten. Tässä työssä esitetyt tulokset laajentavat ymmärtämystä influenssaviruksen ja isännän vuorovaikutuksista ja tarjoavat uusia näkökulmia rationaaliseen lähestymistapaan uusien viruslääkeaineiden löytämisessä.
Subject: virology
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
denisova_dissertation.pdf 1.169Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record