Innate immune evasion of microbes

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9934-2
Title: Innate immune evasion of microbes
Author: Amdahl, Hanne
Contributor organization: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Bacteriology and Immunology
Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliinisteoreettinen laitos
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Haartman institutet
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2014-05-28
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9934-2
http://hdl.handle.net/10138/45152
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The environment is dominated by bacteria and every day our body has to defend itself against microbes. Since our immune system is very effective only the minority of microbes is able to enter and survive within the body. The complement system is the first line of innate immunity. It is able to recognize and distinguish between the host s own cells and non-host, such as microbes, via activation of three pathways: classical, lectin, and alternative pathway. All the pathways lead to C3b deposition onto target cell surfaces and eventually elimination of the target. To avoid destruction of host cells complement has to be strictly regulated and the main regulator of the alternative pathway is the elongated protein composed of twenty domains, factor H. Several microbes acquire host factor H via domains 5-7 and 19-20 onto their surfaces to protect themselves against complement attack. There is an increasing number of microbes with resistance against several antimicrobial agents. Therefore a detailed knowledge of host-pathogen interactions on structural and functional levels is important for the development of novel mechanisms to fight microbial infections. In this work we found that Bordetella pertussis and the closely related B. parapertussis utilized host factor H to protect themselves against complement attack. Furthermore, we revealed that pathogens representing Gram-positive and Gram-negative bacteria, and a yeast, bound factor H via a conserved binding site on the domain 20. By utilizing the specific binding site the microbial proteins enhanced the interaction between C3b and factor H. This resulted in a more efficient inactivation of C3b and subsequently enhanced evasion of complement mediated damage. While the number of pathogens reported to bind factor H is increasing, it is known that some pathogens such as Staphylococcus aureus do not bind factor H but instead bind C3b via secreted molecules, i.e. extracellular complement binding protein (Ecb). We showed that factor H deposition on the surface of S. aureus could be induced by the formation of tripartite complexes between Ecb, C3b, and factor H. The results revealed that S. aureus is able to utilize host factor H in three ways - to promote the tripartite complex formation so that the C3 convertase cannot be formed, to prevent complement receptor 1 -binding leading to impaired opsonophagocytosis, and to prevent degradation of C3b to iC3b thereby preventing recognition of S. aureus by phagocytic receptors. The results presented in this thesis provide detailed understanding on host- or pathogen interactions on structural and functional basis that contribute to the development of new vaccines and antimicrobial compounds.Miljön domineras av bakterier och varje dag måste kroppen vår försvara sig mot mikrober. Eftersom immunförsvaret vårt är mycket effektivt vill endast en minoritet av mikroberna komma in och överleva i kroppen. Medfödd immunitet är kroppens första försvarslinje där komplementsystemet utgör en viktig del. Komplement kan känna igen och skilja mellan kroppens egna celler och celler som inte hör hemma i kroppen, såsom mikrober, genom aktivering av tre reaktionsvägar: klassisk, lektin, och den alternativa vägen. Alla vägarna leder till C3b avsättning på målcellens yta och slutligen eliminering av cellen. För att undvika eliminering av kroppens egna celler måste komplement regleras strikt och den huvudsakliga regulatorn av den alternativa vägen är et protein som heter faktor H. Faktor H består av tjugo domäner. Flera mikrober skyddar sig mot komplementattack ved att binda faktor H via domänerna 5-7 och 19-20 på sina ytor. Det finns ett ökande antal mikrober med resistens mot flera antimikrobiella medel. Därför är det viktig med detaljerad kunskap om värd-patogen interaktioner för att kunna utveckla nya mekanismer som kan bekämpa mikrobiella infektioner. I detta arbete fann vi att Bordetella pertussis och den närbesläktade B. parapertussis skyddade sig mot komplementattack ved att förvärva faktor H på deras ytor. Vidare upptäckte vi att olika patogener (Gram-positiva och Gram negativa bakterier och en jäst), binder faktor H via et specifikt bindningsställe på domänen 20. Genom att utnyttja det specifika bindningsstället förbättrar de mikrobiella proteinerna interaktionen mellan C3b och FH. Detta resulterade i en verkningsfull inaktivering av C3b och komplement. Medan antalet patogener som rapporterats binda faktor H ökar, är det känt att vissa patogener, såsom Staphylococcus aureus, inte binder faktor H utan istället binder C3b via utsöndrade molekyler, till expempel extracellular complement binding protein (Ecb). Vi visade att avsättning av faktor H på ytan av S. aureus kunde induceras genom bildande av et komplex mellan Ecb, C3b och faktor H. Resultaten visade att S. aureus kan utnyttja faktor H på tre olika sätt: 1) främja bildande av komplexet (Ecb, C3b, faktor H) så att enzymet som klyver C3 inte kan bildas, för att förhindra komplementreceptor 1 -bindning vilket leder till försämrad upptag genom fagocytos, och för att förhindra nedbrytningen av C3b till iC3b därigenom förhindra igenkännande av S. aureus av receptorer på fagocyter. Sammanfattningsvis har denna avhandling gett en förbättrat förståelse om interaktioner mellan värd och patogen på strukturella och funktionella nivå som möjligtvis kan användas för att utveckla nya vaccin och antimikrobiella medel.
Subject: mikrobiologi/immunologi
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
amdahl_thesis.pdf 2.019Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record